Waar de meeste quizshows draaien om één-op-ééncompetitie, neemt Lotto De Quizmarathon een andere route: in deze spelshow is teamwork juist essentieel. Elke aflevering begint met de vorming van twee teams. In de eerste ronde worden deze willekeurig samengesteld, maar vanaf de tweede aflevering selecteren de best presterende spelers van de vorige ronde zelf hun teamleden.
Zij kiezen, om de beurt, hun teamgenoten - een keuze die zowel de sterkte van hun eigen team bepaalt als een kans biedt om sterke concurrenten uit te schakelen. Zodra de teams staan, gaan ze de strijd aan. Ze proberen samen zoveel mogelijk vragen correct te beantwoorden om zo de gezamenlijke jackpot flink te spekken en zichzelf veilig te spelen. En dat laatste is met name belangrijk, want aan het eind van elke aflevering wacht het verliezende team een pittige keuze: één teamlid moet vertrekken.